ขณะที่ศัตรูตัวใหม่ที่ทรงพลังกำลังปรากฏตัว ปีเตอร์ พาร์คเกอร์ (ทอม ฮอลแลนด์) ยังคงเดินหน้าปราบอาชญากรรมในฐานะสไปเดอร์แมนแบบเต็มตัว ท่ามกลางโลกที่ไม่มีใครจดจำตัวตนของเขาได้อีกต่อไป เขาต้องแบกรับความเจ็บปวดจากการเฝ้ามองเพื่อนเก่าก้าวเดินต่อไปในชีวิตโดยไม่มีเขา และต้องเผชิญกับการเปลี่ยนแปลงในตัวเองที่ยากจะควบคุม ทว่าการเปลี่ยนแปลงเหล่านั้นอาจเป็นกุญแจสำคัญในการหยุดยั้งภัยคุกคามครั้งใหม่ที่น่าสะพรึงกลัว ซึ่งก็คือวายร้ายผู้ทรงพลังที่มองไม่เห็นด้วยตาเปล่าและกำลังคุกคามเมืองรวมถึงคนที่เขารัก ขณะเดียวกัน พาร์คเกอร์ ยังคงปฏิบัติหน้าที่สไปเดอร์แมนอย่างโดดเดี่ยวและถูกโลกหลงลืม แรงกดดันอันมหาศาลได้กระตุ้นให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่อันตรายขึ้น ซึ่งเกิดขึ้นพร้อมกับการปรากฏตัวของศัตรูรายใหม่ที่รับมือได้ยากยิ่ง