จอห์น คอนสแตนติน (คีอานู รีฟส์) ชายที่มีภูมิหลังในวัยเด็กที่แตกต่างจากคนปกติทั่วไปแล้วทุกอย่างก็ทำให้เขาค้นพบว่าโลกนี้ปะปนไปด้วยลูกครึ่งปีศาจ มนุษย์ เทวดาและซาตาน และโลกที่เขาเคยผ่านพบได้กลายเป็นภาพจำที่ปลุกปั้นชีวิตของเขาให้กลายเป็น คอนสแตนติน มือพิฆาตผี หลังจากผ่านชีวิตที่ต้องการตายมาหลายครั้ง จอห์น ได้กลับมาไถ่โทษด้วยการส่งปีศาจและวิญญาณร้ายกลับสู่ขุมนรก แล้วในปัจจุบัน แองเจล่า (ราเชล ไวซ์) กลายเป็นส่วนหนึ่งของแผนการร้ายที่จะสร้างปีศาจจากเด็กทารกที่เธอกำลังตั้งครรภ์ คอนสแตนติน จึงเป็นคนเดียวที่ช่วยเธอได้ด้วยการส่งปีศาจกลับสู่อเวจี แม้ว่าฝาแฝดของ แองเจล่า จะได้เสียชีวิตไปแล้วจากความสามารถในการมีญาณทิพย์เช่นเดียวกับ จอห์น