นิวยอร์ก เริ่มไม่ปลอดภัยมากขึ้นทุกที ขณะที่ ปีเตอร์ ปาร์คเกอร์ (แอนดรูว์ การ์ฟิลด์) พยายามศึกษางานวิจัยของพ่อและแม่ของเขาที่ถูกซ่อนเอาไว้ที่รถไฟฟ้าชั้นใต้ดิน เมืองของเขาก็เริ่มถูกโจมตีโดยออสคอร์ปมากขึ้นเพื่อให้ สไปเดอร์แมน ปรากฎตัว และบริษัทของเขาก็แอบใช้มนุษย์ไฟฟ้า อิเล็กโทร (เจมี่ ฟ็อกซ์) ที่ข้ามการทดลองกับตัวเอง เมื่อนักวิทยาศาสตร์คนหนึ่งในห้องแล็ปของออสคอร์ปทนต่อแรงกดดันไม่ไหวกับการดูถูกผลงานวิจัยของเขา เขาได้เพิ่มศักยภาพของตัวเองให้กลายเป็นมนุษย์ไฟฟ้าที่ออกมาใช้กำลังไฟโจมตีเมืองและวางแผนร่วมกับ กรีนก็อบลิน (เดน เดอฮาน) ทายาทคนใหม่ของออสค็อปที่เข้ามาบริหารงานที่ไม่คุ้นเคยให้จมดิ่ง แม้ว่า ปีเตอร์ จะหายตัวไป เกว็น สเตซี่ (เอ็มม่า สโตน) ก็ถูกลากเข้ามายุ่งเกียวเพื่อให้สไปเดอร์แมนเผยโฉมต่อหน้าสาธารณะ